МАКРОЛІДИ

Макроліди (грец. makros — великий + lithos — камінь) — антибіотики (див. Антибіотики), що містять у своїй молекулі макроциклічне лактонне кільце, зв’язане з вуглеводневими залишками.

На сьогодні група макролідів налічує більше десяти різних антибіотиків, які мають структурну схожість з еритроміцином і відрізняються від нього кількістю атомів вуглецю в лактонному кільці (14-, 15- і 16-членні) і характером бічних ланцюгів. Проте 15-членні препарати, в яких у лактонне кільце входить атом азоту, правильніше називати не макроліди, а азалідами.

Структурні особливості різних макролідів впливають на їх фармакокінетичні характеристики, особливості антибактеріальної активності, переносимість і можливість взаємодії з іншими ЛП. Залежно від способу отримання розрізняють макроліди природного походження (еритроміцин, олеандоміцин, джозаміцин, спіраміцин, мідекаміцин) і напівсинтетичні препарати (кларитроміцин, рокситроміцин, диритроміцин, флуритроміцин, азитроміцин, міокаміцин, рокітаміцин).

Фармакологічна дія. Антибіотики зв’язуються з 50S-субодиницями рибосом та інгібують синтез РНК і, відповідно, синтез білка в мікробній клітині. При цьому зв’язок макролідів із 50S-субодиницею є можливим на будь-якій стадії рибосомального циклу. Спектр антимікробної активності макролідів широкий. Макроліди пригнічують стрептококи, стафілококи, лістерії, збудники дифтерії, нейсерії гонореї та менінгіту, бактероїди, спірохети, бруцели, мораксели, внутрішньоклітинно розміщені мікроорганізми — хламідії, мікоплазми, уреаплазми, кампілобактери, хелікобактер, легіонели, бордетели. Крім зазначених мікроорганізмів, спіраміцин проявляє високу активність щодо токсоплазм, пеніцилінорезистентних стрептококів та анаеробних коків (пептострептококів, пептококів, бактероїдів); кларитроміцин — до хелікобактер пілорі, нетипових мікобактерій; азитроміцин — по відношенню до гемофільної палички інфлуенци, мораксели катараліс, ацинетобактер та пастерел. Природну резистентність до макролідів мають грамнегативні мікроорганізми родини ентеробактеріаце, псевдомонади, ацинетобактер. Характер антимікробної дії макроліди (як правило, бактеріостатичної) деякою мірою залежить від концентрації антибіотика в зоні інфекції, виду мікроорганізму, фази його розвитку і ступеня мікробної контамінації. У високих концентраціях (що у 2–4 рази перебільшують МПК) й особливо по відношенню до тих мікроорганізмів, які знаходяться у фазі росту, макроліди можуть виявляти бактерицидну дію. Подібно вони діють на β-гемолітичний стрептокок групи А, пневмокок, нейсерії менінгіту, збудників коклюшу і дифтерії. Водночас стосовно золотистого стафілокока макроліди у більшості випадків проявляють бактеріостатичний ефект. Крім антибактеріальної дії, макроліди виявляють імуностимулювальну та помірну протизапальну активність (еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин).

Імуностимулювальний ефект макролідів проявляється у здатності препаратів впливати на функції фагоцитів, напр. підвищення хемотаксису. Протизапальний ефект є наслідком зниження активності циклооксигенази і ліпооксигенази клітин. Усі макролідні антибіотики можна призначати всередину. Еритроміцину фосфат, кларитроміцин і спіраміцин вводяться також парентерально (в/в). Всмоктування макролідів у ШКТ залежить від препарату, лікарської форми і наявності їжі. Еритроміцин руйнується у кислому середовищі шлунка; для запобігання його руйнуванню у шлунку таблетка покривається спеціальною, розчинною у кишечнику, оболонкою. Наявність їжі значно порушує всмоктування еритроміцину, меншою мірою — рокситроміцину, азитроміцину й мідекаміцину; всмоктування і біодоступність джозаміцину, кларитроміцину, міокаміцину та спірамицину не змінюються під впливом їжі. Зв’язок антибіотиків з білками слабкий, швидко руйнується і коливається від 20% (спіраміцин) до 90% (рокситроміцин). Макроліди добре розподіляються у тканинах і органах (у т.ч. й передміхуровій залозі) організму. Вони швидко потрапляють і накопичуються у бронхіальному секреті, легенях, у тканині та рідині середнього і внутрішнього вуха, в аденоїдах, мигдалинах, придаткових пазухах, шкірі, жовчі, слині, плевральній, перитонеальній, синовіальній рідинах, уретрі, матці та її придатках; проникають крізь плаценту і в материнське молоко. Крізь гематоенцефалічний бар’єр макроліди не проникають навіть при менінгіті. Препарати другого і третього поколінь, на відміну від першого, краще проникають у тканини й довше в них утримуються. Напр. терапевтична концентрація у тканинах зберігається для еритроміцину протягом 10–18 год, для спірамицину — 2–3 днів, для азитроміцину — 3–4 днів. Особливістю групи є здатність макролідних антибіотиків накопичуватися всередині фагоцитів у концентраціях, що перевищують концентрації у позаклітинній рідині у 13–20 разів, що сприяє знищенню внутрішньоклітинно розташованих мікроорганізмів. Метаболізуються препарати в печінці за участю мікросомальної системи цитохрому Р450. Препарати першого покоління (еритроміцин, олеандоміцин) у процесі метаболізму окиснюються до сполук, які містять нітрогрупи, які утворюють неактивні комплекси з цитохромом Р450. Це порушує метаболізм таких ЛП, як теофілін, бромокриптин, алкалоїди маткових ріжків, карбамазепін та ін. Препарати другого покоління виявляють слабкий вплив на ензими печінки, а третього покоління і спіраміцин — взагалі не порушують функцію ферментів монооксигеназної системи. Виводяться макроліди переважно із жовчю і частково із сечею. Для препаратів (особливо нових поколінь) характерна ентерогепатична циркуляція. Т_½ у макролідів різний і становить, напр. у мідекаміцину 1 г, еритроміцину — 1,2–2,6 г, рокситроміцину — 10,5 г, азитроміцину — 48–55 г. Т_½ еритроміцину та джозаміцину значно збільшується при цирозі печінки, а кларитроміцину і рокситроміцину — при нирковій недостатності. Це потребує корекції дози цих препаратів при зазначених патологічних станах.

Макроліди застосовуються при непереносимості пеніцилінів:

• нетяжких інфекціях верхніх та нижніх дихальних шляхів (ангіни, тонзиліт, бронхіт, отити, синусити, позалікарняна пневмонія, у т.ч. хламідійна, мікоплазмова, спричинена легіонелами, моракселами); коклюші, скарлатині;
• дифтерії (еритроміцин);
• урогенітальних інфекціях; сифілісі, гонореї;
• захворюваннях жовчовивідних шляхів; токсоплазмозі (спіраміцин або рокситроміцин);
• виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки (кларитроміцин);
• інфекціях ротової порожнини (періодонтит, періостит);
• інфекціях шкіри і м’яких тканин (стрептодермія, вугровий висип — еритроміцин, азитроміцин та ін.);
• кампілобактерному гастроентериті (еритроміцин);
• профілактиці ревматизму при алергії на пеніциліни; кон’юнктивіті, зокрема спричиненому хламідіями (еритроміцин).

Макроліди — одна з найменш токсичних груп антибіотиків. Загалом при їх застосуванні побічні ефекти розвиваються рідко і переважно до препаратів першого покоління.

Разом з тим при їх застосуванні можуть відмічати:

• іноді алергічні реакції;
• диспептичні розлади найчастіше спричиняє еритроміцин, оскільки він стимулює моторику ШКТ;
• гепатотоксична дія (транзиторне підвищення активності печінкових ферментів, холестаз) — найчастіше еритроміцин і кларитроміцин, іноді джозаміцин і спіраміцин;
• подовження інтервалу Q–T на електрокардіограмі, аритмії (іноді);
• перехресна резистентність мікроорганізмів;
• дисбактеріоз та суперінфекція (джозаміцин, рокситроміцин, азитроміцин);
• фотодерматит (еритроміцин, азитроміцин);
• при в/в введенні — флебіт, тимчасова глухота.

Макроліди протипоказані у період вагітності (кларитроміцин, мідекаміцин, рокситроміцин), годуванні грудьми (джозаміцин, кларитроміцин, мідекаміцин, рокситроміцин, спіраміцин). Азитроміцин застосовують у період вагітності у разі гострої потреби. З обережністю препарати застосовують при тяжких розладах функції печінки і нирок. Рокситроміцин не слід призначати дітям до 2-місячного віку, кларитроміцин — до 6 міс, диритроміцин — до 14 років.

У зв’язку з тим, що макроліди інгібують печінкові ферменти монооксигеназної системи, вони порушують процес біотрансформації в печінці, підвищують концентрацію й ризик розвитку небезпечних для життя побічних ефектів таких препаратів, як непрямі антикоагулянти, теофілін, вальпроєва кислота, карбамазепін, препарати маткових ріжків, циклоспорин, дизопірамід, бромокриптин, левоміцетин, циметидин, антипірин, метилпреднізолон та ін.

За ступенем вираженості інгібування цитохрому Р450 макроліди можна розташувати в такому порядку: кларитроміцин > еритроміцин > джозаміцин = мідекаміцин > рокситроміцин > азитроміцин > спіраміцин. Не рекомендується поєднувати макроліди (крім спіраміцину) з терфенадином, астемізолом і цизапридом через небезпеку розвитку тяжких порушень серцевого ритму. Макроліди першого покоління частіше спричиняють ототоксичні реакції, тому їх не призначають разом з аміноглікозидами, глікопептидами. Макроліди не слід поєднувати з левоміцетином, лінкозамідами, оскільки вони мають схожий механізм дії і можуть конкурувати один з одним. Антациди зменшують всмоктування макролідів у ШКТ. Водночас ця группа антибіотиків проявляє синергізм із тетрациклінами і сульфаніламідами.

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова — М., 2002.