КЛАСИФІКАЦІЯ ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ. До виробництва стерильної та нестерильної продукції висувають особливі вимоги з метою зведення до мінімуму ризику контамінації мікроорганізмами і пірогенними речовинами. Для цього ретельно дотримуються умов і способів виготовлення, які пройшли валідацію.
До виробництва стерильних ЛП (див. Стерилізація) ставлять такі загальні вимоги:
1. Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у які персоналу і/або надходження обладнання, сировини і матеріалів має здійснюватись через повітряні шлюзи. Чисті зони слід обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали стандарту чистоти; в них необхідно постачати повітря, що пройшло крізь фільтри відповідної ефективності.
2. Операції з підготовки компонентів первинного пакування, виготовлення продукції та дозування мають здійснюватися в окремих зонах чистої зони. Виробничі операції діляться на дві категорії: продукція остаточно стерилізується в первинному пакуванні; операції виконуються в асептичних умовах на декількох або всіх стадіях.
3. Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікуються відповідно до їх характеристик згідно з вимогами GMP та потреб відповідного рівня чистоти приміщень, що їх оточують з метою зниження до мінімуму ризику можливої контамінації стерильної продукції, що виготовляється, мікроорганізмами чи частинками вихідних чи інших матеріалів. Ці зони мають бути спроектовані так, щоб забезпечувати чітко визначений рівень чистоти повітря в оснащеному стані. Оснащений стан чистого приміщення — це умова, за якої система повністю підготовлена, виробниче обладнання встановлене і придатне до роботи, але персонал відсутній. Функціонуючий стан чистого приміщення — це умова, за якої система й обладнання функціонують у встановленому режимі з визначеною кількістю працюючого персоналу. Для виробництва стерильних ЛП, як правило, виділяють чотири класи.
Клас А — локальна зона для операцій, при яких контамінація може становити високий ризик для якості продукції (зона дозування, закупорювання ємностей, відкривання ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах). Такі умови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці (рівномірна швидкість повітря 0,45 м/ с±20%). Клас В – навколишнє середовище для зони класу А у разі виготовлення і дозування в асептичних умовах. Клас С і Д — чисті зони для здійснення менш критичної стадії виробництва стерильної продукції (табл. 1).
Таблиця 1. Класифікація чистих зон за максимально допустимою кількістю часток у повітрі
| Клас чистоти |
Максимально допустима кількість часток в 1 м3 повітря, мкм | |||
| Оснащений стан** | Функціональний стан | |||
| 0,5 мкм | 5 мкм | 0,5 мкм | 5 мкм | |
| А | 3500 | 0 | 3500 | 0 |
| В* | 3500 | 0 | 350 000 | 2000 |
| С* | 350 000 | 2000 | 3 500 000 | 20000 |
| D* | 3 500 000 | 20000 | не нормується*** | |
Примітки: *для досягнення зон класів чистоти В, С і D необхідна кратність обміну повітря, що враховує розмір кімнати, обладнання T і персонал, які в ній знаходяться. Для зон з класом чистоти А, В і С система постачання повітря повинна мати відповідні J фільтри типу НЕРА; **значення максимально допустимої кількості часток в оснащеному стані приблизно збігаються з нормами J Федерального стандарту США 209 Е та класифікацією ISO (ISO 14644–1): класи А і В відповідають класу 100, М 3.5, ISO j 5; клас С — 10 000, М 5.5, ISO 7; клас D — 100 000, М 6.5, ISO 8; ***вимоги і межі для зони залежать від характеру виконуваних операцій (табл. 2).
Таблиця 2. Операції, які необхідно виконувати в зонах із різними класами чистоти
| Клас чистоти | Технологічні операції для продукції, що стерилізується в первинному пакуванні |
| А | Фасування продукції, коли ризик для якості продукції внаслідок контамінації майже виключений |
| С | Приготування розчинів, коли ризик для якості продукції внаслідок контамінації майже виключений. Фасування продукції |
| D | Приготування розчинів і підготовка компонентів первинного пакування для подальшого фасування |
| Технологічні операції для приготування продукції в асептичних умовах | |
| А | Приготування і фасування в асептичних умовах |
| С | Приготування розчинів, які підлягають фільтрації |
| D | Робота з компонентами первинного пакування після миття |
Допустима кількість часток для оснащеного стану має досягатися за 15–20 хв після завершення операцій та прибирання (при відсутності персоналу). Допустима кількість часток для класу А у функціональному стані (див. табл. 1) повинна завжди підтримуватися в зоні, що безпосередньо оточує продукцію, якщо продукція чи відкрита ємність зазнають впливу навколишнього середовища. Визнано, що не завжди є можливим продемонструвати відповідність стандартам за кількістю часток у місці фасування при веденні технологічного процесу внаслідок утворення часток або крапель із самої продукції. Зони різних класів чистоти у функціональному стані необхідно контролювати за кількістю часток. При виконанні операцій в асептичних умовах має проводитися частковий контроль із використанням таких методів, як седиментація на пластини, відбір проб з об’єму повітря та з поверхонь (за допомогою змивів із контактних пластин). Методи відбору проб, що використовують у функціональному стані, не повинні завдавати шкоди захисту зони. Результати контролю розглядаються при проведенні огляду документації протоколу серії для видачі дозволу на випуск готової продукції. Додатково здійснюють також мікробіологічний контроль (табл. 3) в стані, коли не проводять технологічних операцій (після валідації системи, очищення і санітарної обробки).
Таблиця 3. Рекомендовані межі при мікробіологічному контролі частин зон у функціонуючому стані
| Рекомендовані межі мікробіологічної контамінації | ||||
| Клас | Проба повітря, КУО/м3* | Седимінація на пластину (д=55 мм), КУО/4 год** | Контактні пластини (д=55 мм), КУО/пластина | Відбиток 5 пальців у рукавичці, КУО/рукавичка |
| А | <1 | <1 | <1 | <1 |
| В | 10 | 5 | 5 | 5 |
| С | 100 | 50 | 25 | – |
| Д | 200 | 100 | 50 | – |
Примітки. *наведені середні значення; **окремі пластини для седиментації можуть експонуватися менше 4 год.
За результатами контролю часток і мікроорганізмів можуть бути встановлені відповідні межі: попереджувальна межа та межа, що потребує вжиття заходів. У робочих методиках мають бути описані коригувальні дії, якщо ці межі перевищені.
Виробництво нестерильних ЛП рекомендується здійснювати у приміщеннях класів частоти С і Д (табл. 4) або у приміщеннях, в яких не проводиться контроль на вміст часток і мікроорганізмів, за умови відсутності контакту відкритої продукції з навколишнім середовищем. Нормативи максимального рівня вмісту часток та мікроорганізмів у повітрі повинні витримуватися в усьому виробничому приміщенні, коли воно знаходиться в оснащеному стані, а максимально допустима кількість життєздатних мікроорганізмів — відповідати нормативним вимогам у повітрі робочої зони, коли приміщення знаходиться у функціонуючому стані. Якщо технологічний процес і вид лікарської форми, що виробляється, не дозволяють забезпечити клас чистоти за максимально допустимою кількістю часток (див. табл. 2), у виробництві таких ЛП допускається встановлювати клас частоти лише за кількістю життєздатних мікроорганізмів в 1 м3 повітря. Приміщення для етикетування та оформлення готової продукції, зберігання ЛП, допоміжних речовин і субстанцій, прання одягу для працюючих у виробничих приміщеннях допускається не контролювати на вміст часток та мікроорганізмів.
Таблиця 4. Класифікація приміщень виробництва нестерильних ЛЗ за максимально допустимою кількістю часток та мікроорганізмів у повітрі
| Клас чистоти | Максимально допустима кількість часток в 1м3 | Максимально допустима кількість життєздатних мікроорганізмів | |
| 0,5–5 мкм | >5 мкм | КУО/м3 | |
| С | 350 000 | 2 000 | 100 |
| D | 3 500 000 | 20 000 | 200* |
Примітка. *у приміщеннях D класу чистоти максимально допустима кількість життєздатних мікроорганізмів у повітрі може становити 500 КУО/м3, якщо в процесі валідації доведено, що при цьому не відбувається погіршення якості ЛП за показником «мікробіологічна чистота».
ДФУ. — Х., 2001; Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского и др. — К., 1999; Нормативні акти з організації роботи аптечних та хіміко-фармацевтичних підприємств. — Тернопіль, 2003; Технологія ліків промислового виробництва / В.І. Чуєшов, Л.М. Хохлова, О.О. Ляпунова та ін.; За ред. В.І. Чуєшова. — Х., 2003.