Спадкові хвороби — захворювання, зумовлені порушеннями в процесах збереження, передачі та реалізації генетичної інформації. З розвитком генетики людини, у т.ч. й генетики медичної, встановлена спадкова природа багатьох захворювань і синдромів, що вважалися раніше хворобами з невстановленою етіологією. В основі падкових хвороб лежать мутації: генні, хромосомні та геномні.
Відповідно до цього всі падкові хвороби людини можна об’єднати в 4 великі групи —
- генні (зміни на рівні окремих нуклеотидів);
- геномні (зміни кількості цілих хромосом);
- хромосомні (внутрішньо- і міжхромосомні перебудови);
- мультифакторіальні (на розвиток хвороби впливають і гени, і фактори навколишнього середовища).
За локалізацією генів, які спричиняють розвиток С.х., захворювання можна розділити на ядерні та мітохондріальні. Більшість спадкових хвороб людини стосується ядерного спадкового матеріалу.
При реплікації молекули ДНК можуть відбуватися помилки, що призводять до генних мутацій. Порушення на рівні молекули ДНК можуть змінити зміст генетичної інформації, що виявиться в структурі, а отже, й функції білка. Внаслідок зазначених змін на рівні нуклеотидів виникають генні хвороби.
Найбільш поширена класифікація генних спадкових хвороб за характером метаболічних розладів:
- порушення обміну амінокислот (приклади: фенілпіровиноградна олігофренія, тирозиноз, алкаптонурія);
- порушення обміну ліпідів (хвороба Німана — Піка, хвороба Гоше);
- порушення обміну вуглеводів (галактоземія, фруктозурія);
- порушення мінерального обміну (гепатоцеребральна дистрофія);
- порушення білірубінового обміну (синдром Криглера — Наджара, синдром Дубініна — Джонсона).
Патогенетичну класифікацію доповнюють класифікацією за органно-системним принципом: спадкові хвороби крові (гемоглобінопатії), ендокринної системи (адреногенітальний синдром), з переважним ураженням нирок (фосфат-діабет, цистиноз), сполучної тканини (хвороба Марфана, мукополісахаридози); нервово-м’язової системи (прогресуючі м’язові дистрофії) та ін.
При захворюваннях, наслідуваних за аутосомно-домінантним типом, мутантний ген виявляється вже в гетерозиготному стані; хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою; патологічна спадковість простежується в родоводі «по вертикалі»; принаймні один з батьків хворого також хворий. За аутосомно-домінантним типом успадковуються, наприклад, ахондроплазія, брахідактилія, полідактилія та ін. При захворюваннях, наслідуваних за аутосомно-рецесивним типом, мутантний ген виявляється лише в гомозиготному стані; хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою; батьки хворих фенотипово здорові, але є гетерозиготними носіями мутантного гена; патологічна спадковість прослідковується в родоводі родини «по горизонталі»; імовірність народження хворих дітей зростає у разі кровного споріднення батьків. За аутосомно-рецесивним типом успадковуються агамаглобулінемія, алкаптонурія, альбінізм, муковісцидоз та ін. Із захворювань, пов’язаних зі статтю, для клініки особливе значення мають хвороби, зумовлені рецесивними мутаціями в Х-хромосомі. Жінки з такого типу мутацією, як правило, фенотипово здорові, оскільки рецесивному патологічному гену протистоїть у них нормальний алель іншої Х-хромосоми. У чоловіків же мутантний ген представлений в одному варіанті і визначає патологію фенотипу. В обтяжених родинах занедужує половина синів, а половина дочок — носії мутантного гена; батьки клінічно здорові. Хвороба часто виявляється в синів сестер хворого (пробанда) чи в його двоюрідних братів по материнській лінії. Хворий батько не передає дефектний ген синам. За Х-хромосомним типом успадковуються гемофілія А, гемофілія В, пігментний ретиніт, фосфат-діабет, кольорова сліпота та ін. Патологічний стан також може залежати від двох і більше мутантних генів. Низка патологічних генів володіє зниженою пенетрантністю. При цьому присутність їх у геномі, навіть у гомозиготному стані, необхідна, але недостатня для розвитку хвороби. Таким чином, не всі типи успадкування хвороб людини укладаються в перераховані схеми.
Причиною геномних хвороб, або анеуплоїдій, є нерозходження хромосом при поділі клітини. У нормі при мейозі пари гомологічних хромосом розходяться, й у кожному сперматозоїді чи яйцеклітині міститься тільки по одній хромосомі (гомологу) кожної пари. Нерозходження може відбуватися як при першому, так і при другому мейотичному поділі. Результатом нерозходження є гамета, що містить дві копії хромосоми чи не містить жодної. Кожна з 22 пар аутосом може мати додаткову чи відсутню хромосому, крім цього, статеві хромосоми можуть виявитися в анеуплоїдних комбінаціях (Y0, Х0, ХХХ, ХХY і ХYY). Однак лише деякі хромосомні патології зустрічаються у немовлят, а в основному в таких випадках розвиток припиняється ще в ембріональний період. Найпоширенішою аутосомною анеуплоїдією є синдром Дауна. Причиною синдрому Дауна є трисомія за 21-ю хромосомою. Діти із синдромом Дауна мають множинні вади розвитку і народжуються з частотою 1:700. У молодих матерів імовірність народження дитини з цим синдромом становить 1:2000, у жінок старше 40 років — 1:22. Частота синдрому Патау становить близько 1 на 5000–15 000 немовлят, а причиною його є трисомія за 13-ю хромосомою. Трисомія за 18-ю хромосомою призводить до синдрому Едвардса, що має летальний наслідок. Діти із синдромом Едвардса народжуються з частотою приблизно в 1 на 4000–8000. Частота синдрому Тернера серед новонароджених дівчаток 1:2000. Причина цього захворювання — відсутність другої Х-хромосоми. Триплоїдія за Х-хромосомою, або синдром трипло-Х, зустрічається з частотою приблизно 1 на 1000–2000 жінок. Більшість жінок із синдромом трипло-Х фертильні. В основі синдрому Клайнфельтера лежить каріотип 47,ХХY. У середньому частота синдрому Клайнфельтера в популяції досить висока — 1 хлопчик на 1000 немовлят має це захворювання. Зайва Y-хромосома в чоловіків зустрічається з частотою приблизно 1:1000.
Раніше вважали, що чоловіки із зайвою Х-хромосомою агресивні, однак на сьогодні ця гіпотеза не підтвердилася. Причиною дефіциту чи надлишку хромосомного матеріалу в клітині можуть бути хромосомні перебудови (аберації), що виникають при розривах хромосом та їх з’єднанні в іншому порядку. Відновлення розривів може привести до переміщення ділянок хромосом, їх подвоєння чи повороту всередині хромосоми. Можуть також виникати обміни ділянками між негомологічними хромосомами. Хромосомні перебудови в людини призводять до множинних пороків розвитку. Внаслідок цього виникають так звані хромосомні хвороби. Деякі з них передаються потомству. На відміну від анеуплоїдій, при хромосомних перебудовах кількість хромосом не змінюється. Структурні зміни хромосом мають спеціальні назви: недостача (делеція), подвоєння (дуплікація), поворот хромосомного фрагмента (інверсія), перестановка (інсерція), перенесення частини генетичного матеріалу на негомологічну хромосому (транслокація). Індивіди з хромосомними перебудовами звичайно виявляють той чи інший ступінь розумової відсталості і мають множинні фізичні аномалії.
Прикладом хромосомної хвороби в людини є синдром «котячого крику», при якому спостерігається втрата ділянки короткого плеча в 5-й хромосомі. Це найбільш розповсюджена делеція в людини. Більшість ембріонів із хромосомними аномаліями нежиттєздатні і мимовільно абортуються. Усі хромосомні аномалії пов’язані з порушенням інтелекту і поведінки. Хромосомні хвороби не виліковуються, тому єдиний спосіб їхньої профілактики — запобігання народженню хворих дітей. Більшість хромосомних хвороб не є спадковими в тому розумінні, що вони не передаються від батьків до дітей, оскільки хворі, як правило, помирають у дитинстві, а якщо доживають до репродуктивного віку, то звичайно виявляються бесплідними. У зв’язку з цим хромосомні хвороби являють собою нові мутації, що виникають у статевих клітинах батьків. Більшість ознак і хвороб людини залежать не від одного чи двох генів, а від цілого комплексу генів і в той же час від умов навколишнього середовища. Успадкування таких мультифакторіальних хвороб не піддається точному опису. До мультифакторіальних хвороб належать, напр. цукровий діабет, виразка шлунка, різні форми раку та ін. Мітохондрії мають власну ДНК (мтДНК); мтДНК розташовується в матриксі органели і представлена кільцевою хромосомою. Вважається, що при клітинному розподілі мітохондрії випадково розподіляються між дочірніми клітинами. Для мітохондріальних хвороб характерна різна експресивність (сила прояву), оскільки фенотипічний прояв патологічного гена залежить від співвідношення нормальних і мутантних мітохондрій. Серед мітохондріальних хвороб найкраще вивчений синдром Лебера. Мітохондріальні хвороби успадковуються тільки по материнській лінії.
Завдяки прогресу медичної генетики і розширенню уявлень про характер успадкування різних захворювань та вплив факторів навколишнього середовища на появу мутантних генів стали набагато виразніші шляхи лікування і профілактики спадкових хвороб. Радикальним методом лікування спадкових моногенних хвороб повинна стати генна терапія, однак лише в останні роки з’явилися реальні передумови для її практичного застосування. Генна терапія — це метод уведення фрагмента ДНК у клітини хворої людини з метою заміщення функції мутантного гена і лікування спадкових хвороб. Значно раніше з’явилися ефективні методи консервативної терапії — вони не змінюють генотип, але спрямовані на корекцію метаболічних чи імунологічних дефектів, що виникають під впливом мутантних генів. При ранньому розпізнаванні хвороби за допомогою цих методів удається моделювання нормального фенотипу шляхом цілеспрямованої дієтотерапії, уведення вітамінів, недостатніх гормонів, білків, мікроелементів. Велике значення в профілактиці спадкових хвороб відіграють методи пренатальної діагностики, що дозволяють виявити Спадкові хвороби ще в процесі ембріогенезу. Спочатку проводять медико-генетичне консультування. До найбільш розповсюджених методів пренатальної діагностики С.х. відносять амніоцентез, дослідження ворсин хоріона, кордоцентез, дослідження клітин плода, що потрапили в кровообіг матері, ДНК-аналіз передімплантаційних ембріонів тощо. Існують численні показання для медико-генетичного консультування, від їх виявлення багато в чому залежить, наскільки своєчасними будуть діагностика спадкових хвороб й оцінка генетичного ризику.
Баранов В.С. Генная терапия-медицина XXI века // Соросовский образовательный журнал. — 1999. — № 3; Бочков Н.П. Клиническая генетика. — М., 1997; Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Ветров В.П. Клиническая генетика и педиатрия. — М., 1994; Горбунов В.Н., Баранов В.С. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. — СПб., 1997; Жегунов Г.Ф., Жегунова Г.П. Цитогенетические основы жизни. — Х., 2004; Пішак В.П., Бажора Ю.І., Брагін Ш.Б. та ін. Медична біологія. — Вінниця, 2004; Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. — М., 2004.